Onderzoekers van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie hebben een potentieel doelwit geïdentificeerd voor immuuntherapie tegen kanker. Het remmen van het CDA-gen zorgde ervoor dat de effectiviteit van immuuntherapie bij een type alvleesklierkanker toenam. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Cancer.

Op dit moment vormen immuuntherapiebehandelingen een veelbelovende optie voor kankerpatiënten. Bij melanoom-, long- en nierkankerpatiënten zijn betere overlevingskansen opgetekend, maar bij andere kankers, zoals bij PDAC, de meest voorkomende vorm van alvleesklierkanker, blijft het moeilijk om een voordelige immuuntherapie te bekomen. 

PDAC is een van de meest agressieve en dodelijke kankers: het heeft een 5-jaarsoverlevingskans van 9 procent. In België is alvleesklierkanker de negende meest voorkomende vorm van kanker, met 2.242 diagnoses in 2021. De meeste patiënten krijgen pas in een vergevorderd stadium een diagnose, vaak wanneer de kanker al is uitgezaaid. De meeste behandelingen zijn ook niet doeltreffend en veel patiënten die een operatie ondergaan, hervallen. 

Een team onder leiding van professor Massimiliano Mazzone van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie onderzoekt manieren om immuuntherapie meer effectief te maken. In een recente studie bestudeerden ze de rol van een enzym, genaamd cytidine deaminase -of kortweg CDA- in PDAC. 

"CDA is een enzym dat helpt bij het recycleren van delen van DNA en RNA. Het deactiveert ook sommige kankermedicijnen, waardoor het de doeltreffendheid van die behandelingen ondergraaft", verduidelijkt professor Mazzone. "Hoewel men het erover eens is dat CDA een rol speelt bij resistentie tegen chemotherapie, is dat bij resistentie tegen immuuntherapie nooit onderzocht." 

De onderzoekers keken specifiek naar een bepaalde behandeling tegen PDAC, namelijk de ICB-behandeling of Immune Checkpoint Blockade-behandeling, die het lichaam helpt om kankercellen te herkennen en aan te vallen.

Het team wist aan te tonen dat de aanwezigheid van CDA in kankercellen resulteert in de aanmaak van uridine-difosfaat (UDP). UDP is een molecule die signalen kan afgeven aan bepaalde immuuncellen die bekendstaan als tumorgeassocieerde macrofagen (TAM's). UDP kan de TAM's 'kapen': daardoor onderdrukken ze het immuunsysteem van de patiënt. Zo konden de onderzoekers aantonen dat CDA inderdaad een rol speelt wanneer een patiënt resistent is tegen immuuntherapie.

In een volgende stap keek het team naar strategieën om het CDA-gen in kankercellen af te remmen. Door farmacologische en genetische interventies kon het team de interacties tussen kankercellen die CDA tot expressie brengen en TAM's verstoren. Dat leidde tot een grotere gevoeligheid voor immuunherapie in resistente PDAC-tumoren. Het aanpakken van CDA in kankercellen zorgde dus voor een effectievere behandeling. Dezelfde resultaten werden gezien bij andere kankersoorten zoals melanomen. 

"Onze resultaten zijn op zijn zachtst gezegd zeer positief", zegt professor Mazzone. "Niet alleen is dit een nieuw potentieel doelwit voor immuuntherapie in resistente kankersoorten, maar het verbetert ook ons begrip van wat de onderdrukking van het immuunsysteem in tumoren veroorzaakt."